Бавният Семеен Убиец – Амилоидна Полиневропатия

Що е то и къде има почва у нас и в чужбина?

Кой и как заболява?

Какво прави държавата за болните? 

В България има 60 човека с рядкото наследствено заболяване Фамилна Амилоидна Полиневропатия (ФАП) (Familial amyloid neuropathy) и болшинството от регистрираните случаи са в регионите на Благоевград и Кюстендил, съобщиха от Националния алианс на хората с редки болести, цитирани от множество медии в България, в т.ч. в-к “Дневник” и Дарик Радио. Общо 36 български семейства в цялата страна носят гена-причинител на болестта, като от тях 26 имат еднаква мутация, което според специалистите може да означава, че са много далечни роднини помежду си. Не е ясно колко от българите наследили заболяването живеят в чужбина.

ФАП е разпространена навсякъде по света, като сериозни изследвания се правят във Франция, Япония, САЩ и други, съобщават от Американската Национална Библиотека по Медицина към Националния Институт за Здраве. (Familial amyloid polyneuropathy).

Заболелите носят генетичния дефект през целия си живот, като болестта се активира около 50-тата годишнина. Това дава достатъчно време за превенция от развиване на симптомите, които са свързани със сърдечно-съдовата система, периферната нервна система и храносмилателния път, допълват от в-к “Дневник”.

Все едно караш автомобил на ръчна спирачка – така описва тялото си някогашния турист Жеко Станев пред ДАРИК Радио първите няколко години след като го връхлита заболяването. „Болестта е безкомпромисна – сега, четвъртата година вече, след 250-300 метра аз чувствам, че трябва да седна, да почина, за да мога да продължа. Това се отрази много зле на психиката ми, тъй като попадате в друга категория, където животът вече има друг цвят. Ако по-рано е бил с всички нюанси, то сега е по-скоро сив”, споделя Станев.

В края на 2011 г. Европейската агенция по лекарствата е одобрила първото и единственото за момента лекарство (Vyndaqel), което може да забави развитието на болестта и да тушира симптомите в първия стадий. То обаче е непосилно скъпо, и все още не е включено в списъка на лекарствата, които се финансират от Националната здравноосигурителна каса. Това лекарство струва (не и в БГ) близо 16 300 Евро за 1 месец и нормално трябва да се приема 1 година, което означава, че един курс на лечение би трябвало да струва 195,600 Евро, или 254,280 Щатски Долара.

Ако хората, които приближават критичната възраст и тези, които вече са я преминали, не вземат незабавни мерки скоро ще бъде твърде късно за лечение, предупреждават представители на Национален алианс на хора с редки болести и Конфедерация “Защита на здравето”, както и невролози и пациенти в България, запознати с проблема.

Фаталният изход от болестта настъпва само 5-6 години след появата на първите симптоми. При това последните две или три години са особено мъчителни – често пъти с инвалидизиране, мускулна атрофия и неспособност на болните да се грижат за себе си.

В момента 10 от болните в България са вече в 1-ви стадий и подлежат на лечение.

Допреди появата на лекарството, единственият вариант за лечение на рядката болест била трансплантацията на черен дроб. Манипулацията обаче била много рискова и често пъти без успех, докато в общия случай ефектите от лекарството са положителни според всички проведени проучвания. То вече се разпространява в Германия и Португалия, където има значителен брой случаи на фамилна амилоидна полиневропатия. У нас обаче то е със статут “лекарство-сирак”.

В отговор на апела на пациентските организации лекарството да се впише максимално бързо в регистрите на здравната каса, Министерството на здравеопазването е върнало стандартния отговор, че обновяване на списъка се прави само веднъж годишно.

Що е Амилоидна Полиневропатия и има ли почва у нас?

Фамилната амилоидна полиневропатия (Familial Amyloid Polyneuropathy /FAP/ или Transthyretin-related hereditary amyloidosis, позната още като familial amyloidotic neuropathies, neuropathic heredofamilial amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy) е рядко наследствено заболяване с автозомно-доминантен тип на унаследяване. На този етап липсва медикаментозно лечение и заболяването е фатално.

За първи път е открита и описана през 1950г. от португалския доктор-невролог Марио Андраде.

По данни на Департамента по Неврология на Университета Анри-Мондор във Франция (Department of Neurology, Centre Hospitalier Universitaire Henri-Mondor, Créteil, France) средната продължителност на живота на заболялите е 10 години, като залагат на бъдещето на Генната терапия за лечение.

Откриване на болестта

Винаги има наличие на поне още един представител от семейството с клинична картина на заболяването. Внимателната фамилна анамнеза най-често разкрива един заболял пряк родственик – родител (най-често починал) по майчина или бащина линия и / или брат или сестра. В случаите на заболял родител данните за неговите оплаквания не винаги са точни.

Болестта се открива, когато се изследва ДНК за дефект в гена за Транстиретин (Transthyretin – TTR) Glu89Gln. ОЩЕ: Transthyretin-related hereditary amyloidosis). Достатъчън е само един дефектирал ген, намиращ се в хромозомите (autosome), да се “откопира” в някой от наследниците, за да предизвика болестта. 

Както и мутацията му(mutated transthyretin Val30Met, amyloidogenic point mutation), която е най-честата причина от повече от 100 амилоидни мутации, които са открити по света до днес.

На този етап не може да се отговори на въпроса дали и доколко носителите на посочената една и съща мутация Glu89Gln са далечни роднини без в действителност да се разпознават като такива. Уточняването на този проблем изисква допълнителни проучвания и изследвания.

Има и изключения, като например при едно българско семейство с клинично и биопсично доказана след болничен престой FAP, ДНК анализът за дефект в гена за транстиретин е отрицателен. Случаят е приет като не транстиретинова FAP и подлежи на допълнително изследване за определяне на точния генетичен дефект и кодирания белтък: apolipoprotein A1, gelsolin, fibrinogen илиlysozyme. Но, такива изключителни случаи са крайно редки.

Изразява се в наличие на поне още един представител от семейството с клинична картина на заболяването. Внимателната фамилна анамнеза най-често разкрива един заболял пряк родственик – родител (най-често починал) по майчина или бащина линия и / или брат или сестра. В случаите на заболял родител данните за неговите оплаквания не винаги са точни.

Клинично потвърждение на болестта

Клиничната картина се изгражда от класическото за поставянето на клиничната диагноза FAP съчетание на симптоми от страна на следните органно – функционални системи.

Периферна нервна система е най-показателна. Налице е класически полиневропатен синдром в четирите крайника (по-изразен в долните) със засягане на екстралемнисковата и лемнисковата сетивност (подчертана е увредата на ставно-мускулния и вибрационния усет при изследване с камертон), полиневропатията често е болезнена с мъчителен и неприятен характер, трудно повлияваща се от обезболяващи средства. Често употребяваните  стандартни обезболяващи и НЕстероидни противовъзпалителни средства (Aulin и други) не водят до намаляване на болката. Употребата на по-новите средства (Neurontin, Gabaneural,Gordius, Lirika) също не води да значителен ефект върху нейната сила.

Другите системи са Сърдечно – съдова система (сърдечни нарушения, симптоматични или асимптоматични до момента на диагностицирането на болните и артериална хипотония) и Гастроинтестинална система (храносмилателният път).

В повечето от заболелите първите симптоми са от страна на прогресиращия полиневропатен синдром, по който повод болните се обръщат към невролог. В началото сърдечните нарушения обикновенно са безсимптомни и се установяват след това при някой от хоспитализациите на болните. Диарията е последен симптом (с много редки, дори индивидуални изключения, при който е първи по ред на появата си) и най-често се явява след повече от година-две от началото.

КОЛКО СТРУВА ЕДНА ЧОВЕШКА МЪКА?

Цената е нормална за уникатно лекарство за рядко заболяване. Разработването на уникален препарат заема около 15 години и струва няколко милиарда евро. От друга страна патентната охрана е 10 години.
Да си направим една проста сметка :
Фирма е разработика препарата Х, вложила е да кажем 5 миларда евро за около 15 години (минала е много евтино !)
Има около 1000 клиента за дадения препарат на година по Света и патентна охрана за 10 години, т.е. около 10 000 клиента, докато патентът стане общоизползваем. Един клиент ще използва 12 месеца годишно, т.е. около 120 000 пацинет/месеца. За да има фирмата смисъл да го произвежда, трябва да си възвърне загубите + 100% печалба, за да може, докато трае лицензът, да инвестира в разработването на нов продукт, да има за маркетинг и за евентуални съдебни спорове.
Сметнато така, при инвестиция само от от 5 милиарда, трябва да мине на печалба 10 милиарда. При рядко заболяване (1000 потребители на година е много рядка болест), значи че трябва да изкара поне 83 000 от пациент., което прави цена от около 6200 евро на месец. Какво става, ако първоначалната инвестиция не е 5, ами е 20 милиарда евро, което не е толкова изключително много, сметни сам.

Защото това работя и знам кое горе-долу какво излиза. Аз съм клиничен онколог, но участвам и в студии с нови лекарства и поняккога имам достъп до информации за цените на разработките – бедна ви е фантазията какви пари са. Бюджетите на фирмите, отделяни за нови лекарства превъзхождат републиканския бюджет на България. Затова днес само най-големите фирми могат да си позволят нови разработки.

Другите произвеждат т. нар. генерични лекарства – т.е. купуват вече развити технологии, след като им е изтекла лицензионната охрана. За лекарства е 10 години, защото именно се разчита, катио станат “генерични”, да поевтинеят в пъти. така и става в реалността. Относно охраната – ще ти дам пример с вече класическия цитостатик Паклитаксел (paclitaxel). Навлезе на пазара в Чехия през 1997 (в “старата” ЕС май беше 1995-6). Тогава една доза от оригиналния препарат Таксол на бристол-Майерс (за 3 седмици) струваше ок. 1000 DM (500 евро днес). През 2006 му падна патентната охрана и в момента куцо-кьораво-сакато произвежда паклитаксел и струва около 200 евро. Така паклитакселът вече се използва и в бедни страни и има много по-голяма полза за множество пациенти (рак на яйчника, на гърдата, но и много други).
Така беше и с патентите на гемцитабина, доцетаксела (химиотерапии), сетроновите антиеметици (модерни мощни лекарства против повръщане), хормоните и за каквото ми дойде друго на акъла от онкологичните лекарства – 10 години от излизането на пазара на оригинала. Никоя фирма не си позволи да поиска продължена охрана, защото веднага биха я нарочили за нехуманна, че прави невъзможно бедните да разполагат с модерни лекарства.
Затова, всяка фирма, като знае, че патентната й охрана на оригинален препарат вероятно ще падне, гледа да си покрие разходите бързо, а и бързо да излезе на печалба, за да има какво да инвестира в следващ проект. Ако това трябва да стане в съкратен срок – печалбата трябва да е висок процент – около 100% е реално.
А, както ти писах, бюджет 5 милиарда евро за разработване на уникален препарат за 15 години е доста скромен.
Какво съдържа такъв бюджет :
1. заплатите на цял научен институт
2. консумативите на лабораториите му
3. поддръжката на няколко десетки хиляди животни, които ще загинат за този период – почти всичко са разни линии уизкуствени мутанти, които освен другото и трудно се поддържат – живеят малко и са вечно болни или застрашени
4. наемането на няколко стотин лекаря като мен, които да се занимават с клиничните експерименти
5. осигуровките “живот” на няколкото стотин до няколкото хиляди пациента (спеоред честотата на диагнозата), на които, ако им се случи нещо по време или в резултат на експеримента, им се плащат обезщетения
6. екип от добри юристи, които да съставят договорите според правото на отделните страни, в които ще се експериментира
7. маркетинг, когато продуктът се приближи до пазар.

Паклитакселът е изолиран в следствие на широка скринингова програма от 1955 г. за търсене на вещества с антитуморна активност на National Cancer Institut. Изолиран е през 1962 г. от Arthur S. Barclay, а през 1964 е доказана цитотоксичната му активност. Следват дълги години в търсене на ефективен метод за получаването му, защото от 1.2 тона кора на тисове се получават само 10 г чисто вещество. Бристол стартират клиничните изследвания през 1984 г., но през 1986 г. спират за почти две години поради липсата на “материал”. За първи път лекарственото средство Таксол е регистрирано в САЩ на 29.12.1992 г., в Европа една година по-късно.
Паклитаксела сега (от 1989 г. -1992) се произвежда полусинтетично -микробиологично се извлича “про-вещество” от щамп на Taxus baccata. След което химически се получава паклитаксела и пречиствене, пречистване. Инжекционния разтвор на Бристол и до момента (в САЩ) си е с пречистено поли-охи-етилирано рациново масло и етанол, по-късно и лимонена киселина (в Европа). Другите лекарствени продукти с паклитаксел са разтвори във форма на липозоми, или в комбинация с албумин. И не са генерици. Имат собствени клинични изследвания, а фармацевтичният състав е патентован. Но не мога да кажа кое е най-доброто. Малко максималист си падам, а крайният резултат не е напълно еднозначен особено за пациента.